近日，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)(xing)國家科學中(zhong)心(xin)大健康研究院在(zai)病毒感染與(yu)神經系統自(zi)身免疫性(xing)(xing)疾(ji)病領域取(qu)得(de)重要(yao)進(jin)展(zhan)。該(gai)研究通過(guo)免疫多(duo)肽譜(pu)分(fen)析和自(zi)身反(fan)應(ying)(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)功能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染與(yu)人類白(bai)細胞(bao)抗原HLA-DR15協同(tong)作用，通過(guo)呈(cheng)遞髓鞘(qiao)自(zi)身抗原多(duo)肽并激活自(zi)身反(fan)應(ying)(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)，共(gong)同(tong)驅動多(duo)發(fa)性(xing)(xing)硬化癥（MS）發(fa)生(sheng)的新機制。相(xiang)關研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發(fa)表在(zai)《Cell》雜(za)志(zhi)。

MS是(shi)(shi)一種(zhong)以中(zhong)(zhong)樞神經系統(tong)慢性炎癥(zheng)性脫髓鞘為特征的(de)(de)(de)(de)自身(shen)免(mian)疫病(bing)(bing)，其發(fa)病(bing)(bing)由遺傳(chuan)(chuan)易感(gan)性與環境因(yin)素(su)共同介導(dao)。在環境因(yin)素(su)中(zhong)(zhong)，EBV感(gan)染(ran)是(shi)(shi)誘(you)發(fa)MS最主要的(de)(de)(de)(de)環境風(feng)險因(yin)素(su)，全(quan)球(qiu)超過(guo)(guo)90%的(de)(de)(de)(de)成年(nian)人曾感(gan)染(ran)過(guo)(guo)該(gai)病(bing)(bing)毒，而在MS患者(zhe)中(zhong)(zhong)該(gai)比例(li)接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可(ke)在記(ji)憶(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)建立終身(shen)潛伏，既往研(yan)究(jiu)表明感(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)改變可(ke)能與MS的(de)(de)(de)(de)誘(you)發(fa)有關，但是(shi)(shi)其具體作(zuo)用機制(zhi)還不(bu)清楚。在遺傳(chuan)(chuan)因(yin)素(su)中(zhong)(zhong)，HLA-DR15單體型是(shi)(shi)已(yi)知最強的(de)(de)(de)(de)MS遺傳(chuan)(chuan)風(feng)險因(yin)子，可(ke)貢獻高達(da)60%的(de)(de)(de)(de)遺傳(chuan)(chuan)風(feng)險。該(gai)單體型編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分子DR2a與DR2b，主要負(fu)責向CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)呈遞抗原(yuan)多肽(tai)，這與MS作(zuo)為CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介導(dao)的(de)(de)(de)(de)自身(shen)免(mian)疫病(bing)(bing)本(ben)質相契(qi)合。2020年(nian)的(de)(de)(de)(de)該(gai)研(yan)究(jiu)團隊曾揭示，EBV抗原(yuan)激(ji)活的(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)(yi)性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)可(ke)通過(guo)(guo)“分子模(mo)擬”交(jiao)叉識別自身(shen)抗原(yuan)，從(cong)而觸(chu)發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)現并不(bu)能解釋EBV感(gan)染(ran)導(dao)致的(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)改變與MS發(fa)生之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)關系。

本研究(jiu)(jiu)(jiu)發現，EBV感染(ran)不僅重(zhong)編程B細(xi)(xi)胞，也(ye)改(gai)變了HLA-DR15分(fen)(fen)子所呈(cheng)(cheng)遞(di)的多(duo)肽(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感染(ran)的B細(xi)(xi)胞中(zhong)，研究(jiu)(jiu)(jiu)者檢測到重(zhong)要的MS自身抗原髓鞘堿(jian)性蛋白（MBP）來源的多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)(cheng)遞(di)，而在正常B細(xi)(xi)胞中(zhong)則未檢出。與(yu)此(ci)對應，在HLA-DR15陽(yang)性MS患(huan)者的腦組織(zhi)中(zhong)，也(ye)發現了完全相同(tong)的MBP多(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從HLA-DR15陽(yang)性MS患(huan)者外周(zhou)記憶及腦脊液來源的CD4+ T細(xi)(xi)胞，能對上述MBP多(duo)肽(tai)產(chan)生特異性免(mian)疫應答。更為重(zhong)要的是，利用(yong)這些多(duo)肽(tai)擴增(zeng)得到的CD4+ T細(xi)(xi)胞克(ke)隆(long)，可交叉識(shi)別MS腦組織(zhi)中(zhong)所有C端以苯丙氨(an)酸(suan)（F90）結尾的MBP多(duo)肽(tai)。因(yin)此(ci)，本研究(jiu)(jiu)(jiu)揭示了一(yi)條新(xin)的MS致病機制：EBV感染(ran)通過重(zhong)塑B細(xi)(xi)胞的免(mian)疫多(duo)肽(tai)譜，促使關鍵的神經系統(tong)自身抗原被HLA-DR15分(fen)(fen)子呈(cheng)(cheng)遞(di)，從而激活自身反應性CD4+ T細(xi)(xi)胞。這一(yi)發現為環境因(yin)素（EBV感染(ran)）與(yu)遺傳風險因(yin)素（HLA-DR15單體(ti)型）如何協同(tong)作用(yong)，共同(tong)驅動MS的發生提供了新(xin)的機制性解釋。

合(he)肥綜(zong)合(he)性國(guo)(guo)家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院前沿交叉科(ke)(ke)學(xue)與生物醫學(xue)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)所王劍教授為本研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)論文通(tong)訊(xun)作(zuo)者，合(he)肥綜(zong)合(he)性國(guo)(guo)家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院李鳳琦(qi)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)員(yuan)和張宏霞博士后參與了本項(xiang)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。該項(xiang)目受到(dao)合(he)肥綜(zong)合(he)性國(guo)(guo)家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院公共技(ji)術平臺(tai)的大(da)力支持。（合(he)肥國(guo)(guo)家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院）